《暗黑破坏神3》的游戏故事发生在Sanctuary,一个黑暗的魔幻世界。这个世界里的大多数居民不知道的是,二十多年前曾经涌现出一批英勇强大的英雄,从地下世界邪恶势力的手中拯救了Sanctuary世界。很多曾经直接面对地狱之师的勇士们,即便从战争中幸存下来,也都已经神智错乱。而其他大部分战士则选择埋葬这一段可怕的记忆,让思绪从恐惧中解脱。
在《暗黑破坏神3》中,玩家将重返Sanctuary,再次与各种各样的恶魔怪物展开殊死搏斗。玩家可以扮演五种职业中的一种,在探索 Sanctuary 新旧领域的过程中,获得强大的物品,法术和技能,战胜无以计数的恶魔,保卫 Sanctuary 世界免受滋生的恐怖力量的侵袭。